מחקר ישראלי זיהה גורמים חדשים לליקויים מוחיים בתסמונת וויליאמס

מחקר חדש של האוניברסיטאות תל אביב והעברית מצא שתהליכים בלתי תקינים מובילים לפגיעה בביטוי גנים החיוניים להתפתחות מוחית במוחם של בני אדם עם תסמונת וויליאמס, תסמונת גנטית רב מערכתית נדירה שגורמת להפרעות בהתפתחות המוחית. "ממצאינו", מציינים החוקרים, "עשויים לתרום לפיתוח עתידי של טיפולים ממוקדים ל'תיקון' הליקויים שאיתרנו במחקר".

המחקר הובל על ידי ד"ר בועז ברק מבית הספר למדעי הפסיכולוגיה ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב וד"ר אסף מרקו מהפקולטה לחקלאות, מזון וסביבה של האוניברסיטה העברית. המאמר פורסם בכתב העת Molecular Psychiatry מקבוצת Nature.

ד"ר ברק: "תסמונת וויליאמס היא תסמונת גנטית רב מערכתית נדירה שכוללת הפרעות בהתפתחות המוחית המובילות להתנהגות חברתית מוגברת, ללקות שכלית ועוד. מחקרי עבר העלו כי ב-DNA שבכרומוזום מספר 7 של אנשים עם תסמונת וויליאמס חסרים 25 גנים, וחקר התסמונת עד היום התמקד בעיקר באותם גנים חסרים ובתפקידיהם".

החוקרים ביקשו לבחון אם התסמונת מתאפיינת גם בליקויים נוספים בגנום שבתאי המוח, אשר מונעים ביטוי תקין ורצוי של גנים חיוניים. "באופן ספציפי שאלנו, האם ייתכן שגנים מסוימים אינם באים לידי ביטוי תקין במוח של אנשים עם תסמונת וויליאמס בשל תופעה של מתילציה – כאשר מולקולה המכונה 'קבוצת מתיל' מתמקמת על גן מסוים שנמצא במלואו בגנום, ומונעת ממנו להתבטא כראוי", אומר ד"ר ברק.

כדי להמחיש את התופעה ממשיל אותה ד"ר ברק לספר הוראות שחלק מדפיו נקרעו (כהקבלה לגנים החסרים), ובעקבות חסרונם של דפים אלה השתבש גם מנגנון ההגהה של הספר, ונראה בדפים אחרים כאילו מישהו עבר על הטקסט במרקר שחור, כך שהאותיות מוסתרות ולא ניתן לקרוא אותן (כהקבלה למתילציה על גן קיים, אשר משבשת את ביטויו).

החוקרים מדגישים כי המתילציה כשלעצמה היא במקרים רבים מנגנון תקין בתאי הגוף, שתפקידו להשתיק גנים בתאים ובמצבים רצויים. עם זאת, כאשר ישנם שיבושים במתילציה, הביטוי הבלתי תקין של הגנים עלול להוביל לפגיעות בתפקודי התאים, ובעקבות זאת לנזקים שונים, ביניהם פגיעה בהתפתחות המוחית, כפי שנמצא במחקר הנוכחי.

במסגרת המחקר בחנו החוקרים רקמות מוח אנושיות שנלקחו מאנשים בוגרים עם ובלי תסמונת וויליאמס, אשר נפטרו מסיבות אקראיות שאינן קשורות לתסמונת ותרמו את מוחם למדע.

ד"ר ברק: "התמקדנו בדגימות מאזור האונה המצחית שלוקחת חלק בתפקודים מוחיים כמו קוגניציה וקבלת החלטות. במחקר קודם איתרנו באזור זה פגיעה במאפייני תאי העצב ותאי התמך התומכים בפעילות תאי העצב אצל אנשים עם תסמונת וויליאמס. כעת בדקנו את כל הגנים בתאי האונה המצחית כדי לבחון אם אצל אנשים עם תסמונת וויליאמס יש גנים שעברו תהליכי מתילציה בלתי תקינים, כלומר השתקה מוגברת או מופחתת בהשוואה למוח עם התפתחות תקינה".

החוקרים מצאו כי התופעה אכן קיימת ומובילה אצל אנשים עם התסמונת לפגיעה בביטוי תקין של גנים רבים הקשורים להתפתחות תקינה של התפקוד העצבי של המוח, לוויסות של התנהגות חברתית (ידוע שאנשים עם תסמונת וויליאמס הם ידידותיים יתר על המידה), לקוגניציה, לפלסטיות של המוח ולשרידות התאים.

ד"ר מרקו מסביר: "חשפנו מידע משמעותי על ביטוי לקוי של גנים נוספים באנשים עם תסמונת וויליאמס, אף כי גנים אלה נמצאים במלואם בגנום של תאי המוח ועד כה כלל לא היה ידוע כי הם מעורבים בתסמונת.

"בנוסף, אחד הממצאים המרכזיים שלנו הוא שהשיבושים במתילציות לא חייבים להופיע בקרבת הגן שתפקודו נפגע, כפי שסברנו בעבר, ולפעמים הם אף ממוקמים במרחק גדול ממנו. מידע זה הוא קריטי מאחר שהוא מאפשר לנו להבין בצורה טובה יותר את הארגון המרחבי של ה-DNA ואת השפעתו על בקרת גנים.

"יתרה מכך, כיוון שאנחנו מכירים אנזימים שמסוגלים להסיר או להוסיף מולקולות מתיל, האתגר הבא יהיה לנסות לתקן את 'מנגנון ההגהה בספר' על ידי הכוונה מדויקת של אותם אנזימים לאתרים המשובשים שזוהו במחקר שלנו, במטרה לאפשר להם להתבטא באופן תקין".

מסכם ד"ר ברק: "המחקר שלנו חשף גורמים חדשים הקשורים ללקויות המאפיינות את תסמונת וויליאמס. במקום להתמקד בהשפעה של חסר הגנים, כפי שנעשה עד היום, שפכנו אור על גנים רבים נוספים שמתבטאים באופן לקוי. בעקבות הממצאים ניתן יהיה למקד מאמצים עתידיים בפיתוח טיפולים מוכוונים שיגיעו לאתרים המשובשים שזיהינו במחקר במטרה 'לתקן' את הביטויים הלקויים".

עוד השתתפו במחקר: ד"ר שרי טרנגל, גלעד לוי ואלה בר ממעבדתו של ד"ר ברק, וד"ר טלי רוזנברג והדר פרנס ממעבדתו של ד"ר מרקו.