אדנוקרצינומה של הלבלב

האם לחולים עם סרטן בצינורות הלבלב מתקדם יש אופציה נוספת לאחר כשלון טיפולי?

מחקר שהתפרסם בכתב העת Jama Oncology מצא כי חולים עם סרטן בצינורות הלבלב עקב מוטציות במנגנוני תיקון DNA (מלבד BRCA) יכולים לסבול טיפול באולפריב, עם הטבה מסויימת במצבם

17.06.2021, 16:58
סרטן הלבלב. הדמיה: שאטרסטוק

סוג הסרטן מסוג אדנוקרצינומה של צינורות הלבלב (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cancer - PDAC) עם חסר במנגנוני תיקון DNA (DNA damage repair - DDR) בשל מוטציות בגן BRCA 1/2 הינו סרטן עם פרוגנוזה טובה. סרטן זה גם רגיש לטיפול עם אנלוגים של פלטינום ואולפריב שהינו תרופה המעכבת poly-adenosine disphosphate-ripose) polymerase (PARP).

בקרב החולים ב-PDAC, ל-10%-20% בקירוב יש מוטציות בגנים הקשורים ל-DDR, מלבד מוטציות בגן BRCA. אוכלוסייה זו הוגדרה כבעלי 'BRCAness'. החוקרים ביקשו להגדיר את הפנוטיפ הקליני, היסוד המולקולרי, ויעילות של מעכבי PARP עבור אוכלוסייה זו.

מטרת המחקר הייתה לבחון את היעילות הטיפולית של מעכבי PARP מסוג אולפריב עבור חולים עם סרטן לבלב עם BRACness.

המחקר בוצע במתכונת שני מחקרים קליניים שלב 2 ללא אקראיות אשר בוצעו בתקופה שבין 11 לנובמבר 2016 ועד 2 לאוקטובר 2018. במחקר השתתפו 46 מטופלים מישראל ומדינת טקסס שבארצות הברית, ומטרת המחקר הייתה לבדוק את יעילות של אולפריב כטיפול יחיד ב-PDAC מתקדם עם BRCAness, לאחר כשלון של טיפול קודם. קריטריוני הכללה כללו; טיפול סיסטמי קודם עבור PDAC מתקדם (אחד לפחות), מצב תפקודי על פי Eastern Cooperative Oncology Group של 0 או 1, והיעדר מוטציה בגן BRCA 1/2. מצב BRCAness במחקרים אלו נקבע על פי ממצאים קודמים של שינויים גנטיים של DDRי(DDR-Genetic Alterations, DDR-GA), היסטוריה משפחתית או אישית של סרטנים המקושרים למוטציות BRCA (ללא DDR-GA), או אובדן חלבון בשל מוטציה של אטקסיה טלנגיאקטזיה (Ataxia Telangiectasia Mutations-ATM) שנקבע באימונוהיסטוכימיה.

התוצא העיקרי שנבדק היה קצב התגובה האובייקטיבית והתוצאים השניוניים היה שרידות ללא התקדמות המחלה, ושרידות כוללת (Overall Survival-OS).

למחקר גוייסו 48 מטופלים, מתוכם 46 (26 נשים [57%], גיל ממוצע של 65.5±11.1 שנים) נמצאו מתאימים לניתוח הנתונים. משך הטיפול הממוצע באולפריב היה שלושה חודשים (טווח בין רבעוני של 1.8-6.4 חודשים). סך הכל נמצאו 24 מטופלים עם DDR-GA,י17 מטופלים עם היסטוריה משפחתית של סרטנים מקושרים למוטציות BRCA וללא DDR-GA, ו-5 מטופלים נמצאו עם אובדן חלבון בשל ATM כפי הנמצא בבדיקה אימונוהיסטוכימית. ה-DDR-GA כללו; ATM (n=14), PALB2 (n=2), ARID1A (n=3), BRCA סומטי (n=1), PTEN (n=1), RAD51 (n=1), CCNE (n=1), FANCB (n=2).

תופעות לוואי טוקסיות שכיחות כללו אנמיה בדרגה 1 או 2, תשישות, אובדן משקל ובחילות. מטופל אחד נמצא עם תגובה חלקית לטיפול (2%), 33 מטופלים השיגו יציבות במחלה (72%) מתוכם 11 החזיקו במצב זה 4 חודשים ו-12 מטופלים סבלו מהמשך התקדמות המחלה (26%). משך התגובה לטיפול בקרב מטופלים עם תגובה חלקית עמד על 3.9 חודשים. שרידות ללא התקדמות ממוצעת עמד על 3.7 חודשים (רווח בר-סמך של 95%, 2.9-5.7), ונמצא גבוה באופן מובהק עבוד מטופלים עם DDR-GA (5.7 חודשים; רווח בר-סמך של 95%, 3.6-8.8 חודשים; p=0.008) ועבור PDAC רגיש לטיפול מבוסס פלטינום (4.1 חודשים, רווח בר-סמך של 95%, 3.6-7.8 חודשים; p=0.01). הוערך כי השרידות הכוללת הממוצעת היה 9.9 חודשים (רווח בר סמך של 95%, 7.6-16.1 חודשים) במהלך תקופת המחקר, ו-13.6 חודשים (רווח בר-סמך של 95%, 9.69 עד לא ידוע) עבור העוקבה של DDR-GA.

מסקנת החוקרים הייתה כי פנוטיפ של PDCA ללא BRCAness עשוי להיות מוגבל עבור מטופלים עם DDR-GA. בשני מחקרים קליניים שלב 2 ששולבו במחקר זה, טיפול עם אולפריב נסבל היטב על ידי הנבדקים והראה פעילות נוגדת סרטן מוגבלת במטופלים עם PDAC עם DDR-GA רגיש לטיפול מבוסס פלטינום.

מקור: 

Javle M, Shacham-Shmueli E, et al (2021). “Olaparib Monotherapy for Previously Treated Pancreatic Cancer With DNA Damage Repair Genetic Alterations Other Than Germline BRCA Variants: Findings From 2 Phase 2 Nonrandomized Clinical Trials”. JAMA Oncology, May 2021. Vol. 7, Issue 5, p. 693–699. Doi:10.1001/jamaoncol.2021.0006

 

נושאים קשורים:  אדנוקרצינומה של הלבלב,  מוטציות,  תיקון DNA,  מעכבי PARP,  אולפריב,  מחקרים
תגובות