חדשות

האם ריפוי הסרטן טמון בשיטת מיקרוסקופיה ברזולוציית-על?

חוקרים מהאוניברסיטה העברית ומכון ויצמן הצליחו לזהות לראשונה מקבצי חלבונים אונקוגניים בתאי מלנומה ולהתבונן באינטראקציה ביניהם בדיוק של כ-20 ננומטר. המחקר פותח צוהר לטיפולים נגד סוגי סרטן רבים

המיקרוסקופ שבו השתמש פרופ' אילון שרמן. צילום: האוניברסיטה העברית

צוות מחקר שבו השתתפו חוקרים מהאוניברסיטה העברית בירושלים ומכון ויצמן הצליח לזהות לראשונה מקבצים של חלבונים אונקוגניים בתאי מלנומה ולראות אינטראקציה בין החלבונים, הודות לשימוש בשיטת מיקרוסקופיה חדשנית המאפשרת רזולציית-על ורמת דיוק של כ-20 ננומטר. ממצאי מחקר זה פותחים צוהר לטיפולים חדשניים עתידים בסוגי סרטן שונים, מעריך הצוות.

דיווח על עבודה זאת פורסם לא מכבר בכתב העת Cancer Research  של אגודת הסרטן האמריקנית AACR. חברי הצוות היו פרופ' אילון שרמן ממכון רקח לפיזיקה באוניברסיטה העברית ותלמיד המחקר במעבדתו ארן יעקוביאן וכן פרופ' ירדנה סמואלס ממכון ויצמן, המתמחה בגנטיקה של סרטן העור מלנומה.

פרופ' אילון שרמן. "אפשר ממש לספור מולקולות במבנים מורכבים בתאי הסרטן השלמים ולמקם אותן בדיוק גבוה במרחב" צילום: האוניברסיטה העברית

פרופ' שרמן: "לתאים הבריאים שבגוף האדם קיימים מנגנוני בקרה (גנים) שאחראים על איזון התפקוד ועל פעולות תאיות. תאים סרטניים נוצרים כאשר חל שינוי מוטנטי בקידוד של חלבונים מסוימים המכונים אונקוגניים. כתוצאה מכך, האיזון שמקנה מנגנון הבקרה מופר, התאים הסרטניים מבצעים פעולות הרסניות לגוף ומקבלים עליהם תכונות חדשות כמו חלוקת יתר מהירה שלא לצורך.

"הואיל ופעולות התאים מתבצעות על ידי העברת מידע בין החלבונים הבריאים, ניתן לצפות לשינויים בהתארגנות המרחבית של אותם חלבונים ובאינטראקציות ביניהם בעקבות השינוי הגנטי. למרות זאת, מחקרים רבים הנוגעים לאינטראקציה בין החלבונים בתאים סרטניים התקשו עד כה לקבוע כיצד מתארגנים החלבונים הפגומים במרחב וכך להסביר את אופן הפעילות במסלולי העברת המידע בזמן החלוקה התאית".

פרופ' שרמן ותלמיד המחקר שלו יעקוביאן פועלים במעבדה העוסקת בביופיזיקה נסיונית ובפיתוח שיטות מיקרוסקופיות חדשניות, בשיתוף עם מעבדתה של סמואלס. השיטה שבה נעזרו החוקרים קיבלה חשיפה משמעותית עוד בשנת 2014, אז זכו שלושה חוקרים בפרס נובל בכימיה, האמריקאים אריק בציג וויליאם אי. מרנר והגרמני סטפן הל, מפתחי המיקרוסקופיה הפלואורסצנטית בסופר-רזולוציה. שלושת המדענים אפשרו לראשונה לשבור את גבולות הרזולוציה שהיתה קיימת עד לאותה תקופה ולהתבונן במרכיבי תאים חיים בגודל של עשרות ננומטרים בלבד. פריצת הדרך שלהם יצרה תחום מדעי חדש - ננו-סקופיה אופטית, כלומר יכולת הצפייה בגדלים קטנים במיוחד.

שיטה זאת סייעה לפרופ' שרמן לפתח יחד עם חוקרים נוספים בעולם את המערכת שבה השתמשו החוקרים עתה במחקרם החדש. הם עשו שימוש במיקרוסקופ של חברת ניקון מסוג eclipse Ti.

פרופ' שרמן: "הרחבנו בעבר את השיטה המיקרוסקופית לעבודה בשני צבעים ויותר. זה קריטי כי רק אז אפשר להסתכל על אינטראקציות בין כל שני חלבונים בתא אנושי ולהבין את אופן העברת האותות בין התאים ובתוך תאים עצמם וכל זאת ברזולוציה של מולקולה בודדת".

בתחילת המחקר התמקד צוות החוקרים במציאת מיקומם של  NRas ו-BRAF, שני חלבונים חשובים להעברת מידע בין תאים סרטניים של מלנומה ואף בסוגי סרטן אחרים. נכון להיום, לא קיימת תרופה ממוקדת נגד מוטציות שמתרחשות בחלבון NRas. נטרול הפעולה של מוטציית החלבון נחשבת למטרה קשה במיוחד. התרופות שפותחו עד כה נגד התאים המכילים מוטציית ב-BRAF גם הן נחשבות לפחות יעילות בשל התפתחות של עמידות התא הסרטני כנגד התרופה. עובדות אלו מציבות את החלבונים הללו במוקדי המחקר ברחבי העולם לצורך פיתוח תרופות למחלת הסרטן, בדגש על פיתוח תרופות כנגד מלנומה.

פרופ' שרמן: "המוטיבציה הגבוהה מאחורי המחקר שלנו קשורה בעיקר לחלבון NRas, שנגדו כנראה אי אפשר לפתח תרופה. הוא אונקוגן נפוץ מאוד שבו מופיעות מוטציות במחצית ממקרי סרטן מסוימים. הבעייתיות בנוגע אליו היא שהוא קושר את המולקולה שעימה הוא פועל כל כך חזק, שאין אף תרופה שמסוגלת להתחרות בקשר הזה. לכן, יש עתה מאמץ רב למצוא פתרון שיוכל לעקוף את הקשר הזה, כדי להוביל לריפוי סוגים רבים של סרטן".

החוקרים הגיעו עד לרמת רזולוציה מקסימלית בעבודתם, המאפשרת זיהוי ממוקד של מיקום החלבונים הבודדים על פני קרום המעטפת של התאים הסרטניים וכך יצרו "מפה סטטיסטית" שדרכה ניתן להבין את הפעילות המרחבית הסרטנית ובעיקר איך התאים הסרטניים עובדים בפעילות יתר וגוררים להתפתחות של מלנומה.

התאים יצרו מבנים מרחביים ותבניות קבועות. החוקרים הצליחו למנות את כמות החלבונים בכל מבנה, לאפיין את תנועתם ולזהות את הקשרים המרחביים שבין החלבונים השונים.

פרופ' שרמן: "החלבונים הסרטניים 'מדברים' זה עם זה ומטרתם להעביר סיגנל כדי לגרום לתא להתחלק בצורה מהירה ולא מבוקרת. הם עוברים מוטציה, וכך מסוגלים לעקוף סיגנל חיצוני לתא או לייצר סיגנל עצמאי. אנחנו חושבים שהמבנים שנוצרים, אותם גילינו בשיטה המיקרוסקופית החדשה, שולטים בתהליך ההתחברות של החלבונים ובהעברת האותות.

"צבירים שחשפנו נבחנו בעבודות קודמות, אבל החוקרים שעסקו בכך הסתכלו רק על חלבון אחד ולא יכלו לתאר את התקשורת שבין החלבונים. השיטות הקודמות שבוצעו גם היו לא יעילות כיוון שכללו תהליך הכנה אגרסיבי של התאים – שנקרעו ממשטחים - והסתכלות על השאריות שלהם. השיטה החדשה שבה השתמשנו היא הנקייה והמדויקת ביותר הקיימת בהקשר לאפיון המקבצים באמצעות אותו מיקרוסקופ חדשני ברזולוציה גבוהה. אפשר ממש לספור מולקולות במבנים מורכבים בתאי הסרטן השלמים ולמקם אותן בדיוק גבוה במרחב".

המידע על מיקומם והתארגנותם של חלבוני המפתח בהעברת איתות סרטני בתוך התא ומחוצה לו עשוי להוביל בעתיד לפענוח פעולתם של חלבונים מסוגי סרטן שונים שעברו שינוי מוטנטי, שעד כה למדע היה קושי רב בהבנת תפקודם.

"אנחנו סבורים כי השיטה עשויה לסלול את הדרך לטיפול חדשני ויצירתי בתאים הסרטניים. במחקר עתידי נהיה מעוניינים לבדוק את הדינמיקה והמנגנונים של היווצרות מקבצים של חלבונים בתאים, לעקוב אחרי אינטראקציות של חלבונים נוספים במסלול האיתות ולחקור לעומק את השפעת ההיווצרות של עמידות התאים על מגוון של תרופות ועל ההתארגנות המרחבית של החלבונים", אמר שרמן. "ראוי לציין כי אנחנו ממשיכים לחקור באופן דומה מנגנוני איתות במערכות ביולוגיות חשובות נוספות, כמו פעילות תאים במערכת החיסונית".

נושאים קשורים:  פרופ' אילון שרמן,  פרופ' ירדנה סמואלס,  חקר הסרטן,  האוניברסיטה העברית,  מכון ויצמן,  מלנומה,  חדשות,  מחקר ישראלי
תגובות