גלולות משולבות

NOMAC - Nomegesterol Acetate: מולקולה חדשה וישנה - סקירת ספרות

גלולות למניעת הריון (אילוסטרציה)
גלולות למניעת הריון (אילוסטרציה)

ד"ר חוה-יעל שרייבר, מומחית בגינקולוגיה ומילדות

פרמקולוגיה:

no1
סיווג כימי: [Fig1]
Fig1: שינויים במולקולה של פרוגסטרון וייצור NOMAC י[1]

*הגדרה: NOMAC שייך לקבוצת הפרוגסטינים הסינטטיים (פרוגסטינים/פרוגסטגנים/פרוגסטוגנים Progestagens/ Progestins/Progestogens) הנגזרים מפרוגסטרון. NOMAC שייך לתת-קבוצה של NORPREGNANE שהינו בעל אפקט ספציפי ופוטנטי על הקולטן של פרוגסטרון. אפקט זה קשור לשני מרכיבים ייחודיים במבנה הכימי שלו [Fig1]: תוספת acetate המעלה זמינות ביולוגית וקשר כפול ("conjugated double-bond system") האחראי על האפיניות הגבוהה במיוחד לקולטן הפרוגסטרון, תכונה המשותפת לעוד פרוגסטין חדש, דיאנוגסט. [2]

מבחינה סווג כימי, [2] הפרוגסטינים נגזרים משלוש קבוצות: הקבוצה הגדולה והותיקה ביותר היא נגזרת של טסטוסטרון וכוללת תת קבוצות של אסטראן, פרגנאן וגונאן, קבוצה נוספת נגזרת מפרוגסטרון וכוללת בין השאר
(MPA, CYPROTERONE ACETATE (CMA ו NOMAC. הקבוצה השלישית הינה נגזרת של ספירונולקטון, המוכרת כדרוספירנון. ראה טבלה של הפרוגסטינים המוכרים בארץ [Fig2]  [3]

no2

התכונה המשותפת לכל הפרוגסטינים היא ההשפעה על רירית הרחם, לאחר שזו עברה שינוי פרוליפרטיבי תחת השפעת אסטרוגן. בקישור הפרוגסטין לקולטן הפרוגסטרון (PR) באנדומטריום, הרירית עוברת לשלב סקרטורי. ישנם קולטנים נוספים אליהם נקשרים הפרוגסטינים: קולטנים לאנדרוגן (AR), לאסטרוגן (ER), למינרלו-קורטיקואיד (MR) או לגלוקו-קורטיקואיד (GR). יחד עם זאת, האפיניות לקולטן הפרוגסטרון ולקולטנים האחרים שונה בין פרוגסטין אחד לשני. כמו כן, הקישור לקולטן מסוים יכול להביא להשפעה חיובית או שלילית, כלומר הפעלה או עיכוב של הקולטן. (ראה טבלה של הפרוגסטינים והאפקט שלהם על הקולטנים והמערכות השונות [[Fig 3  4)). דוגמא לחשיבות הקלינית של קישור בין הפרוגסטין לקולטן מסוים הוא אפקט הפרוגסטין על הקולטן לאסטרוגן: ישנם פרוגסטינים (למשל NOMAC) שגורמים ל downregulation של ER, היינו, אפקט אנטי-אסטרוגני. לכן השימוש הקליני שלהם מתאים לטיפול בתופעות הקשורות להיפר-אסטרוגניזם, כגון היפרפלזיה של אנדומטריום, או מנורגיות של הפרי-מנופאוזה. או להפך, נוראטיסטרון NORETHISTERONE (פרימולוט-נור) מתפרק ל Ethinyl-Estradiol, דבר שאמור לגרום לתופעות לוואי אסטרוגניות, במיוחד במינונים גבוהים. [5]

no3

בשנים אחרונות המחקרים התרכזו בחיפוש הפרוגסטין ה"אידאלי", שהינו בעל פעילות פרוגסטטיבית, אנטי-אסטרוגנית, ואנטי-גונדוטרופינית חזקות, וללא אפקט אנדרוגני, אסטרוגני או גלוקו-קורטיקואידי, על מנת לקבל יעילות מקסימלית וספציפית, עם תופעות לוואי מינימליות. אם נתייחס לגלולות המשולבות, נוהגים לדבר על הדורות של הפרוגסטינים השונים, NOMAC  לדוגמא שייך לדור הרביעי, יחד עם DIENOGEST, DROSPIRENONE  ו NESTORONE (הנ"ל לא בשימוש בארץ, ניתן פראנטראלי כמניעת הריון דרך שתל תת-עורי (implant).

פרמקו-קינטיקה ומטבוליזם  [4]

  • ספיגה Absorption: אחרי נטילה פומית של NOMAC, הרמה המקסימלית בדם מושגת לאחר 2-3 שעות, ללא קשר למינון. ספיגתו לא מושפעת ע"י צום או מזון. כמו כן הוא אינו נקשר ל SHBG, אלא הפיזור שלו בדם הוא דרך קישור לאלבומין. הזמינות הביולוגית האבסולוטית היא כ 65%. ה NOMAC עובר פירוק דרך אנזימי הכבד, על ידי מערכת
    450-CYTOCHROME P, עם הידרוקסילציה לחומרי פירוק שאינם בעלי פעילות פרוגסטטיבית. לכן יש אפשרות, לפחות תיאורטית, לאינטראקציה עם כל המולקולות המשרות או המעכבות את האנזים 450-CYTP כגון קטוקונזול, ריפמפיצין או אנטי-אפילפטיים, אך לא נמצאה עדות קלינית לאינטראקציה זו בבני אדם in vivo.י[1,4]

רמות יציבות, “steady state”, מושגות לאחר 5 ימים. זמן מחצית החיים ארוך, כ 50 שעות. למרות זאת, ריכוז החומר בדם נשאר יחסית נמוך, כ 4.5ng/ml. יש להזהר בנשים עם ליקוי בתפקודי כבד, עקב הסיכון להצטברות התרופה בדם. ראה FIG 4 המתייחס לזמן מחצית החיים של הפרוגסטטיבים השונים [6]

NO4הפרשה, elimination: הNOMAC מופרש דרך שתן וצואה

פרמקו-דינמיקה:[1]

באופן כללי, איברי המטרה של הפרוגסטינים הם האנדומטריום, השד והשחלות. מבחינת בטיחות וסבילות, האפקט על פרופיל הליפידים, הסוכר ומערכת הלב וכלי הדם הוא החשוב ביותר.

פרמטרים אלו נבדקו לגבי NOMAC בנפרד באירופה, אך יותר מחקרים התרכזו בשילובו עם אסטראדיול E2 כגלולה למניעת הריון.

*ההשפעה של NOMAC על האנדומטריום: NOMAC כשתל תת-עורי (implant) גורם להפרעה משמעותית במבנה של האנדומטריום, שלא מאפשר השרשה. אפקט זה מספיק במניעת הריון, בנוסף לתכונות הנוספות כאמצעי מניעה (אנטי-גונדוטרופינית). בפיתוח גלולות למניעת הריון, האפקט החזק של ה NOMAC על האנדומטריום היה חיוני: בעבר כל הניסיונות לשלב פרוגסטינים מהדורות הראשונים עם אסטראדיול נכשלו עקב דימומים לא סדירים בשכיחות גבוהה. לכן נאלצו להשתמש רק ב אטיניל-אסטראדיול  (Ethinyl-Estradiol (EE, שאפשר לשמור על רירית רחם יציבה בפאזה פרוליפרטיבית (אנדומטריום בשלב שגשוג). השילוב של NOMAC עם האפקט החזק על האנדומטריום, ושל ה E2, עם האפקט הפרוליפרטיבי החלש, נותן רירית דקה אך יציבה, עם אנדומטריום בשלב סקרטורי או אטרופי. כתוצאה מכך, הדימום הוסתי שיופיע בהפסקת הגלולות יהיה קל מאוד ואף בחלק מהמקרים נעדר (כ 10% ב שלושת המחזורים הראשונים, ול 22% במחזור הרביעי, ואף מגיע לשיא של 31% AMENORRHEA אחרי שנה של שימוש לפי מחקר פרוספקטיבי אצל 1500 נשים במשך 13 חודשים [7], דבר שיכול להיות רצוי, אך חשוב לידע את האישה מראש ולתאם ציפיות על אפשרות זו לפני נטילת הגלולות. מעקב שבוצע לאחר שימוש של 6 חודשים בגלולות עם NOMAC/2E מראה על הדקקות של הרירית, מעובי ממוצע של 9 מ"מ לעובי ממוצע של 4.9 מ"מ. גם במינונים שונים ואף גבוהים של 2E נצפו שינויים הפרשתיים דומיננטיים באנדומטריום, עדות להשפעה הדומיננטית של ה NOMAC לעומת ה 2E.

*השפעה של NOMAC על השחלה: ל NOMAC יש אפקט אנטי-גונדוטרופיני חזק: הוא מעכב את הפרשת FSH, מונע את ה LH SURGE וכן מוריד את תדירות הפרשת LH בתגובה לגירוי ע"י GNRH, לכן הוא מונע את הביוץ באופן מוחלט. בבדיקה של מינונים שונים (0.625, 1.5 ו 2.5mg/day) נמצא כי כולם מונעים ביוץ, אך המינון של 2.5 מ"ג נמצא אידיאלי מבחינת בלימת השפעת ה E2 ויציבות רירית הרחם. משום כך, הוא נבחר כמינון לגלולה למניעת הריון עם פרופיל דימומים מיטבי.

REVERSIBILITY - הפיכות: הביוץ חוזר בממוצע כ 21 יום לאחר נטילת גלולה האחרונה בחפיסה של NOMAC.

*השפעה של NOMAC על השד: [1,8] NOMAC מפחית את פעילות האסטרוגנים על תאי השד ע"י התכונות הבאות:

- חוסם את המעבר בין ESTRONE SULFATE ל  ESTRONE 1 E על ידי דיכוי האנזים סולפטאז, דבר הגורם לרמות נמוכות של אסטרוגן בתאי השד.

- בתוך תאי השד, NOMAC מפעיל את האנזים SULFOTRANSFERASE  - ההופך את E1 הפעיל ל E1Sulfate לא פעיל.

- מפחית את פעילות האנזים 17B hydroxysteroid-hydrogenase  ובכך מעכב את ההמרה של מ E1 ל E2, הצורה הפוטנטית.

- מדכא את פעילות האנזים AROMATASE.

כל האפקטים האלו יחדיו גורמים להורדת רמת האסטרוגנים הפעילים בתאי השד, רגילים וסרטניים. [1 ]

כשבדקו את תאי סרטן השד, מצאו כי NOMAC לא מגרה התרבות תאים, לעומת NORGESTREL ו GESTODENE (שמפעילים את הקולטנים לאסטרוגן). בעבודה על שורת תאי סרטן שד במעבדה, נמצא כי E2 וEE  גורמים לעליה בהתרבות התאים, כידוע לגבי השפעה אסטרוגנית בשד. הוספת NOMAC מנטרלת את אפקט הרבוי הנגרם ע"י אסטרוגן, לעומת LEVONORGESTREL ו GESTODENE, שנמצאו כמעודדי התרבות התאים. למעשה, NOMAC מדכא את ביטוי הקולטן ל E2 ונמצא כאחת המולקולות הכי פוטנטיות בעיכוב האפקט הפרולפרטיבי של E2 בתאי שד. בנוסף, הינו היעיל ביותר בגרימת APOPTOSIS בתאי שד סרטניים.

בעבודה על תאי סרטן שד מסוג Cell Line MF-7, נמצא כי פרוגסטינים שונים גורמים להתרבות התאים. ל NORETHISTERONE יש אפקט פרוליפרטיבי מקסימאלי, בעוד של LNG ו MPA אפקט התרבות בינוני. אולם, ל NOMAC  לא נמצא שום אפקט פרוליפטיבי בתאי סרטן שד, תכונה המשותפת גם לפרוגסטרון טבעי ול CMA.

חשוב לזכור כי הסיכון לסרטן שד קשור לגורמים מרובים, בין היתר מינון אסטרוגן, כמות וסוג הפרוגסטין. הנטיה להורדת מינון האסטרוגן בדור האחרון של הגלולות הפחיתה את מידת השפעתו על התקדמות סרטן שד הרגיש לאסטרוגן (PROMOTION OF ESTROGEN SENSITIVE BREAST CANCER). מסיבה זו, בהשוואת השפעתן של גלולות מדור אחרון ("במינון נמוך") לעומת E2/NOMAC, קשה להציג הבדל משמעותי מבחינה קלינית. אולם, ממחקרים IN VITRO אפשר להניח של NOMAC/E2 יש לכל הפחות אפקט ניטראלי אם לא אנטי-פרוליפרטיבי על תאי השד. [8]

*אפקטים מטבוליים והשפעה על מערכת הלב וכלי הדם:
-עורקים: ידוע כי E2 מגרה יצור NO על ידי תאי האנדותל (מושרה דרך NO synthase), וזהו המנגנון העיקרי של ההשפעה המיטיבה שלו ביחס לעורקים. אולם, בהוספת פרוגסטינים שונים, אפקט חיובי זה נבלם. בעבודה שניסתה להתחקות אחר הסיבה לכך נמצא כי אפקט זה נגרם ע"י קישור הפרוגסטינים לקולטן הגלוקוקורטיקואידי ולא לקולטן לפרוגסטרון. ל NOMAC ול LNG אין קישור לקולטן לגלוקוקורטיקואיד ולכן אינם בולמים את האפקט החיובי של אסטרוגן בעורקים.
כשבדקו השפעה ישירה של NOMAC על העורקים, לא מצאו השפעה כזו במינונים שונים עד 5 מ"ג. [ 9,10 ]
-בהשוואה של גלולה משולבת NOMAC+E2 לעומת גלולה משולבת הכוללת LNG+EE, נמצא כי NOMAC+E2 משפיע פחות על פרופיל ליפידים ופרמטרים המוסטטיים, ואחראי לשינויים מזעריים בלבד על גלוקוז ואינסולין, לעומת LNG/EEי[11]
-מערכת הקרישה: כל הגלולות הכוללות EE גורמות לעליה בסיכון טרומבו-אמבולי. 2 מחקרים רנדומליים כפול-סמוית השוו LNG/EE  ו NOMAC/E2 במשך 3 חודשים [12] ו 6 חודשים [11] ומצאו כי NOMAC/E2 גורם לפחות הפרעות לתפקודי קרישה, גם כאשר מודדים כל פקטור קרישה בנפרד (Prothrombin fragment 1-2, antithrombin, APCR, D-Dimer, Plasminogen, PAI-1C, CRP and SHBG).
שני מחקרים קלינים רנדומליים (SAMBA n=1560 ו RUMBA n=1740) שהשוו את NOMAC/E2 עם DROSPIRENONE/EE למשך 13 מחזורים, לא מצאו אף מקרה של אירוע טרומבו-אמבולי עם NOMAC/E2 לעומת מקרה 1 עם DRSP/EE.

באופן כללי תופעות הלוואי נדירות ומשותפות לכל הגלולות המשולבות: כאבי ראש, מסטודיניה, אקנה, בחילות, שינויים במשקל או במצבי רוח (אחוז דומה לזה שנמצא אצל DRSP/EE). לציין שהסלקטיביות הגבוהה של NOMAC לקולטן הפרוגסטרון לא מאפשרת אפקט אנטי-אנדרוגני, לעומת דרוספירנון או CMA. לכן במקרה שזה הוא האפקט הרצוי (אקנה, הירסוטיזם) גלולות הכוללות פרוגסטינים אלו עדיפות.

לסיכום: NOMAC/E2 משלב בתוכו אפקט מניעת הריון פוטנטי, עם פרופיל בטיחות מצויין, סבילות טובה ונוחות בשימוש. תכונות אלו הופכות אותו לטיפול הבחירה מבין הגלולות הקיימות למניעת הריון. אך עדיין ישנו צורך בהמשך מחקרים קליניים (עם מעקב ממושך) על מנת לודא מידת הסיכון לגבי סרטן שד ולטרומבואמבוליזם. זמן מחצית החיים הארוך של ה NOMAC  מהווה יתרון ליעילות הגלולה אך יכול להוות חיסרון במקרה של ליקוי בתפקודי כבד, בשל סיכון להצטברות החומר.

שימוש קליני:

NOMAC (כטיפול פרוגסטטיבי בנפרד, לא משולב עם אסטרוגן) בשימוש בצרפת [FIG5]י[13] מעל 20 שנה (1991) לטיפול בהפרעות במחזור, במנורגיה בתקופת הפרי-מנופאוזה במיוחד, ונמצא כיעיל (ב 81% של נשים) לסידור מחזור עם שיפור במסטודיניה טרום-ווסתית, עם מעט תופעות לוואי. [4, 14, 15,16]

[Fig5]

NO5

במסגרת HRT, מוסיפים פרוגסטינים שונים לאסטרדיול כדי להגן על האנדומטריום, אך רוב הפרוגסטינים הסינטטיים גרמו להפרעות מטבוליות (השפעה שלילית על ליפידים או תנגודת לאינסולין) בנוסף נמצאה עליה בסיכון לסרטן השד  עם כל התכשירים הפרוגסטטיבים מדור ראשון ושני, חוץ בפרוגסטרון [17, 18]. אך לדור השלישי ורביעי של פרוגסטינים  (DNG, DROSPIRENONE ו NOMAC) יש אפקט פרוגסטטיבי ואנטי-אסטרוגני חזק, ללא אפקט מטבולי שלילי [19, 20, 21] מחקר רנדומלי פרוספקטיבי כפול-סמיות בדק שימוש ב NOMAC/E2 במינון של 1.5מ"ג או 3.75 מ"ג של NOMAC ושילוב של E2 במינון של 1 מ"ג או 2.5 מ"ג. נמצא אפקט פוטנטי נגד סימפטומים קלימקטרים, עם שיפור בפרופיל הליפידים, ללא החמרה בפרמטרים המוסטטיים או מטבוליים אחרים (כגון מטבוליזם של גלוקוז) [22]. חשוב לציין שהושגה יציבות מחזורית מצויינת עם טיפול SEQUENTIAL  אצל 100 נשים במשך 12 חודשים, 81.6% של מחזורים תקינים עם NOMAC לעומת שילוב E2 עם פרוגסטינים אחרים: MPA DYDROGESTERONE ופרוגסטרון הטבעי, יחד עם שיעור נמוך יותר של דימומים בין ווסתיים (5.7% עם NOMAC לעומת 12% עם פרוגסטרון, 8.4% עם MPA ו7.5% עם DYDROGESTERONE)י [23]. זאת ועוד, בתוספת NOMAC ל E2 הודגם אפקט חיובי על אנזים ה alkaline phosphatase שמהווה סמן למסת העצם, אך עדיין אין נתונים של אפקט זה על אחוז השברים, שזהו הפרמטר הקליני החשוב. ידוע ממחקר רנדומלי רב-מרכזי מבלגיה כבר משנת 1991 ששילוב של E2 עם NOMAC נותן טיפול משביע רצון לתסמיני גיל המעבר ללא תופעות לוואי וללא השפעה מטבולית על לפידים או מטבוליזם של גלוקוז. [24]

כתוספת ל E2 ב HRT, יש אפקט שונה לפי הפרוגסטוגן: MPA מנטרל את הרחבת העורקים שנגרמת ע"י E2, ל NETA (נורטיסטרון אצטט) יש גם אפקט שלילי חלקי על העורקים. לעומת זאת, ה NOMAC לא מתנגד ולא מוריד את הרחבת העורקים, אפקט משותף עם פרוגסטרון טבעי. [25]

מבין אמצעי המניעה ההורמונליים הקיימים, NOMAC נמצא יעיל במניעת ביוץ (LH SURGE) כבר במינון של 1.25 מ"ג, אך עדיין קיימת התפתחות זקיקים. מינון של 2.5 מ"ג מונע גם את התפתחות הזקיקים (כדור 1 מיום 5 עד יום 25 למחזור). [19]

באירופה משתמשים בשתל תת-עורי הכולל 55 מ"ג של NOMAC, המונע ביוץ בצורה אפקטיבית במשך שנה. [20]

התוויות:

  • טיפול מועדף בבחורות צעירות שיש להן נטייה לשכוח. האפקטיביות (נמדדת ע"פ Pearl Index) גבוהה יותר מדרוספירנון/EE, נמצא כי דילוג על כדור 1 או 2 כמה פעמים באותו מחזור (בין יום 8 ליום ה 17 למחזור) עדיין מאפשר שמירה על מניעת ביוץ [7]. ידוע שנשים שוכחות גלולות, יותר ממה שהן מדווחות, ולעיתים יותר קרובות עם הזמן [26]
  • נשים שסבלו מתופעות לוואי עם גלולות משולבות הכוללות EE
  • נשים המעוניינות ב prolonged amenorrhea, מכל סיבה (שומרות מצוות או מבחינה נוחות או איכות חיים). גם במקרים בהם מבוצעת הפסקה של 4 ימים לקבלת דימום, עדיין ישנו אל וסת בשכיחות גבוהה יותר (10%) בהשוואה לגלולות אחרות (0.5%) [4]. בנוסף ניתן לצרף 2 או 3 חפיסות כמו בכל גלולה אחרת, אך עם אחוז נמוך יותר של דימום בין ווסתי (spotting), הודות לתכונה המיוחדת של שליטה מצויינת על מחזוריות (excellent cycle control), המבטיחה היענות לטיפול.
  • יתכן שיש יתרון לNOMAC אצל נשים שמנות או עם נטיה לעליה בשומנים בדם, עקב השפעתו החיובית על פרופיל ליפידים ומשק הסוכרים.
  • נשים בפרי-מנופאוזה: תקופת המעבר למנופאוזה מאופיינת באי-סדירות במחזור עקב ביוצים פחות סדירים ונטיה למנורגיה עקב היפרפלזיה של אנדומטריום. האפקט החזק של NOMAC על רירית הרחם הוא יתרון מוחלט וטיפול מניעתי מסיבוכים אלו. עד שיגיע לארץ HRT הכולל NOMAC עם E2 בנימון נמוך יותר, אפשר להמשיך את הטיפול עד גיל 50-51.
  • נשים עם שדיים פיברו-ציסטיים, שד סמיך או סיפור משפחתי של סרטן השד בשל האפקט האנטי-פרוליפרטיבי.
  • נשים עם סיכון למחלות לב וכלי דם –כמובן במסגרת ההנחיות המקובלות ל OCP.

לסיכום: פרופיל הבטיחות הטוב במיוחד, יחד עם מינימום תופעות לוואי מעודד לבחור בו לפני כל הגלולות המשולבות בדור השלישי.

ביבליוגרפיה:

1. Ruan X, Seeger H, Mueck A.O. The pharmacology of Nomegestrol Acetate. Review. Maturitas (2012); 71:345-353

2. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, THIJSSEN JHH. Classification and pharmacology of Progestins. Reprint. (2008); 61 (1-2):171-180

  • 7. Mansour D, Verhoeven C, Sommer W, Weisberg E, TaneepaNICHSKUL s, Benedetto-Melis G, Sundstrom-Poromaa I, Korver T. Efficacity and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing Nomegestrol acetate and 17Beta-Estradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care. (2011) Dec; 16(6): 430–443.
  • 8. Del Pup L, Beretta M, Di Francia R, Cavaliere C, Di Napoli M, Facchini G, Fiorica F, Mileto M, Schindler A. Nomegestrol acetate/estradiol hormonal oral contraceptive and breast cancer risk. Anti-Cancer drugs (2013) Wolters Kluwer Health. Lippincott William & Wilkins.
  • 9. Zerr-Fouineau M, Chataigneau M, Blot C, Schini-Kerth V. Progestins overcome inhibition of platelet aggregation by endothelial cells by down-regulating endothelial NO synthase via gluco-corticoid receptors. FASEB J. (2007); 21:265-273.
  • 10. Williams JK, Cline JM, Honore EK et Al. Coadministration of Nomegestrol Acetate does not diminish the beneficial effect of estradiol on coronary artery dilator responses in non-human primates (Macaca Fascicularis). Am J Obstet Gynecol. (1998) Nov; 179(5): 1288-1294
  • 11. Agren U.M, Mommers Effects of a mono-phasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 Beta-Estradiol in comparison to one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on markers of endocrine function. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. (2011) Early online , 1-11. DOI: 10.3109/13625187.2011.614363.
  • 12. Gaussem P, Alhenc-Gelas M, Thomas JL, Bachelot-Loza C, Remones V, Dali Ali F, Aiach M, Scarabin PY. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17Beta-estradiol, compared with those of Levonorgestrel/ethinyl estradiol: A double-blind randomized study. Thromb Haemost (2011) 105:560-567
  • 13. Basdevant A, Pelissier C, Conard J, Degrelle H, Guyene TT, Thomas Effects of nomegestrol acetate (5 mg/d) on hormonal, metabolic and hemostatic parameters in premenopausal women. Contraception (1991); 44: 599-605.
  • 14. Persiani P, Radici E, Lombardi PA et Al. Use of Nomegestrol acetate in the treatment of menstrual disorders: our experience in 56 cases. Minerva Ginecol.(1997) Apr; 49(4):181-185
  • 15. Cohen A., Engelman P, Erny R et Al. Lutenyl and menstrual disorders: a hospital study. Rev Fr Gynecol Obstet (1988) 83; 11: 741-743
  • 16. Cohen A. Multicenter study of the clinical use of nomegestrol acetate in outpatients. Contracept Fertil Sex (Paris) (1994) 21:417-427.
  • 17. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and the hormone replacement therapy in the Million Women Study . The Lancet (2003); Vol 362, No9382:419-427
  • 18. Fournier A, Berrino F, Riboli E, et al. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer )2005(; 114:448-454.
  • 19. Sitruk-Ware R, Nath A. The use of newer Progestins for contraception. Contraception. (2010); 82:410-417
  • 20. Sitruk-Ware R. Progesterone and related Progestins: potential new health benefits. (2013); 16:69-78
  • 21. Schindler A.E. The “newer” Progestogens and postmenopausal hormone therapy (HRT). Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. (2014); 142: 48-51
  • 22. Dorangeon P, Thomas JL, Choisy H, Lumbroso M, Hazard MC. Effects of nomegestrol acetate on carbohydrate metabolism. Diabete Metab (1993); 19: 441-445.
  • 23. Di Carlo C, Sammartino A, Di Spiezio Sardo A, et Al. Bleeding patterns during continuous estradiol with different sequential progestogens therapy. (2005) 12; 5: 520-525
  • 24. Foidart JM, Beliard A, Hedon B, Ochsenbein E, Bernard AM, Bergeron C, Thomas JL. Impact of percutaneous oestradiol postmenopausal hormone replacement gels in therapy on clinical symptoms and endometrium. British Journal of Obstetrics and Gynaecology (1997) March, Vol. 104, pp. 305-310
  • 25. Sitruk-Ware R. Progestins and cardio-vascular risk markers. (2000); 65:651-658
  • 26. Potter L, Oakley D, Deleon-Womg E, Canamar R. Measuring compliance among oral contraceptive users. FAM PLANN PERPECT (1996) 28, No4: 154-158.
נושאים קשורים:  גלולות משולבות,  מניעת הריון,  אמצעי מניעה